Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Δρ. Δέσποινα Σμυρλή , Εργαστήριο Μοριακής παρασιτολογίας, Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ (Επιβλέπουσα), Υπεύθυνος Γεώργιος Διαλλινάς Καθηγητής Τμήμ. Βιολογίας ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Ο όρος λεϊσμανίαση μια ασθένεια που οφείλεται σε ενδοκυτταρικά πρωτoζωϊκά παράσιτα του γένους Leishmania, περικλείει μία ομάδα νοσημάτων όπως τη δερματική, τη βλεννογονοδερματική και τη σπλαγχνική, η τελευταία είναι και η πλέον σοβαρή αφού προκαλεί βέβαιο θάνατο χωρίς τη χορήγηση θεραπείας. Τα παράσιτα Leishmania μεταδίδονται στο τελικό ξενιστή με το τσίμπημα μολυσμένης σκνίπας του γένους Phlebotomus or Lutzomyia. Ο βιολογικός κύκλος του παρασίτου Leishmania απαιτεί την παρουσία δύο ξενιστών. Οι φλεβοτόμοι-διαβιβαστές φιλοξενούν την εξωκυτταρική μορφή εντερικών μαστιγωτών (flagellate), τη λεγόμενη προμαστιγωτή, ενώ τα θηλαστικά φιλοξενούν την ενδοκυτταρική μορφή που ονομάζεται αμαστιγωτή, η οποία ζει και πολλαπλασιάζεται στο όξινο ενδολυσσόσωμα των μακροφάγων. Η απόκριση στα ερεθίσματα της διαφοροποίησης της θερμοκρασία (26-->37οC), του pH(7,4-->5,5) στο ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή είναι καθοριστικά για την εξέλιξη της νόσου.
Η λεϊσμανίαση, αν και εκτιμάται ότι προκαλεί το ένατο μεγαλύτερο φορτίο νόσου όλων των λοιμωδών νοσημάτων, η επίπτωσή της στη Δημόσια Υγεία υποεκτιμάται σε μεγάλο βαθμό, λόγω της πολύπλοκης επιδημιολογίας/οικολογίας της, της έλλειψης αποτελεσματικών μέτρων αντιμετώπισης και της ανεπαρκούς επιδημιολογικής επιτήρησής της. Παράλληλα, τα λίγα φάρμακα που χορηγούνται σήμερα παρουσιάζουν σημαντικούς περιορισμούς, όπως ανάπτυξη αντοχής, μειωμένη αποτελεσματικότητα, υψηλή τοξικότητα και μεγάλο κόστος. Οι περιορισμοί αυτοί έχουν καταστήσει επιτακτική ανάγκη την ανακάλυψη νέων και πιο αποτελεσματικών θεραπειών. Για αυτό το λόγο, γίνονται προσπάθειες για την ταυτοποίηση μορίων-στόχων. Mια πολύ καλή πηγή φαρμακευτικών στόχων είναι οι πρωτεϊνικές κινάσες αφού ρυθμίζουν σχεδόν όλα τα μονοπάτια του κυττάρου.
Οι πρωτεϊνικές κινάσες DYRK είναι κινάσες διπλής ειδικότητας και αποτελούν κεντρικούς ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου και της κυτταρικής διαφοροποίησης. Το παράσιτο Leishmania κωδικοποιεί 8 DYRK κινάσες και ανάμεσά τους τη DYRK1. Στην συγκεκριμένη εργασία διερευνήθηκε η επίδραση της πλήρης εξάλειψης ή της υπερέκφρασης της πρωτεϊνικής κινάσης
DYRK1 του παρασίτου Leishmania infantum (Lin) και πως επηρεάζουν την ανάπτυξη, τον κυτταρικό κύκλο και τη μολυσματικότητα του παρασίτου . Επιπλέον μελετήθηκε η συμπεριφορά των διαγονιδιακών παρασίτων σε στρεσσογόνες συνθήκες που συναντά το παράσιτο μέσα στο τελικό ξενιστή όπως η μεταβολή της θερμοκρασίας (26-->37οC) και του όξινου pH (7,4-->5,5). Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι η υπό μελέτη κινάση είναι ρυθμιστής του κυτταρικού κύκλου καθώς η υπερέκφραση του επιμηκύνει τη G1 φάση. Επίσης δείξαμε ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην επιβίωση του παρασίτου σε στρεσσογόνες συνθήκες καθώς και σε συνθήκες διαφοροποίησης, αφού η εξάλειψη της προκαλεί αυξημένη ευαισθησία και κυτταρικό θάνατο, στη στατική φάση (μολυσματική) της προμαστιγωτής μορφής και σε θερμικό σοκ (26-->37οC). Επομένως δείξαμε ότι η LinDYRK1 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής του κυτταρικού κύκλου που βοηθά το παράσιτο να διαφοροποιηθεί και να επιβιώσει στο τελικό ξενιστή. Συμπερασματικά η LinDYRK1 θεωρείται ένας πιθανός φαρμακευτικός στόχος για χημειοπροφύλαξη. Mελλοντικές μελέτες σκοπεύουν να διερευνήσουν το ρόλο της κινάσης ύστερα από τη διαφοροποίηση του παρασίτου σε αμαστιγωτή μορφή και αναμένεται να μας διαφωτίσουν αν μπορεί να ταυτοποιηθεί ως φαρμακευτικός στόχος για τη χημειοθεραπεία της λεϊσμανίασης.
