Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Καθηγητής Χρήστος Ρέππας (επιβλέπων), Καθηγητής Μιχαήλ Κουππάρης, Επικ. Καθηγήτρια Μοίρα Συμιλλίδου
Περίληψη:
Σκοπός: Η εκτίμηση της καθίζησης και του υπερκορεσμού των περιεχομένων του
εντέρου κατά τη διαπεπτική περίοδο μετά τη χορήγηση θεραπευτικά σχετικών δόσεων
διπυριδαμόλης και κετοκοναζόλης σε 12 υγιείς εθελοντές. Η ανάπτυξη μιας in
vitro μεθοδολογίας για την εκτίμηση των συγκεντρώσεων και της πιθανής καθίζησης
λιπόφιλων ασθενών βάσεων στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου κατά τη
διαπεπτική περίοδο με βάση τα ενδοαυλικά δεδομένα διπυριδαμόλης και
κετοκοναζόλης. Η εκτίμηση της χρησιμότητας αυτής της μεθοδολογίας στην πρόβλεψη
της ενδοαυλικής καθίζησης στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου δύο υπό ανάπτυξη
υψηλής διαπερατότητας, λιπόφιλων ασθενών βάσεων, της AZD0865 και της SB705498,
με βάση δεδομένα στο πλάσμα.
Πειραματικό μέρος: Σε δυο διαφορετικές ημέρες χορηγήθηκαν στο στόμαχο κάθε
εθελοντή 240 mL υδατικών διαλυμάτων δυο δόσεων διπυριδαμόλης (30 mg και 90 mg)
και δυο δόσεων κετοκοναζόλης (100 mg και 300 mg). Τα μεμονομένα εντερικά
περιεχόμενα, που αναρροφήθηκαν σε συγκεκριμένες χρονικές στιγμές μετά τη
χορήγηση των διαλυμάτων, χαρακτηρίστηκαν φυσικοχημικά και προσδιορίστηκε η
συνολική ποσότητα της δραστικής ουσίας ανά mL δείγματος, καθώς, και η
συγκέντρωσή της σε αυτό. Επίσης, προσδιορίστηκαν η συγκέντρωση της δραστικής
ουσίας μετά από επώαση (37C/48h) του απαλλαγμένου από πιθανά στερεά
αναρροφηθέντος δείγματος και η θερμοδυναμική διαλυτότητα κορεσμού στο
αντίστοιχο δείγμα. Για τα in vitro πειράματα χρησιμοποιήθηκε μια διάταξη με
τρία διαμερίσματα. Ανάλογα με τη φαρμακοτεχνική μορφή, η οποία χρησιμοποιήθηκε
στην in vivo μελέτη, στο γαστρικό διαμέρισμα τοποθετήθηκε ένα διάλυμα ή ένα
εναιώρημα. Στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα τοποθετήθηκε αρχικά ένα διάλυμα, το
οποίο προσομοίωνε τα ενδοαυλικά περιεχόμενα
(FaSSIF-V2plus). Στο τρίτο διαμέρισμα (δεξαμενή) τοποθετήθηκε συμπυκνωμένο
FaSSIF-V2plus έτσι, ώστε τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του διαλύματος στο
δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα να παραμένουν σταθερά καθόλη τη διάρκεια του
πειράματος. Τόσο στις in vivo όσο και στην in vitro μελέτες, η δομή του
στερεού, που καθίζησε, εκτιμήθηκε με χρήση ακτίνων-Χ.
Αποτελέσματα: Το ενδοαυλικό κλάσμα καθίζησης ήταν ελάχιστο (διπυριδαμόλη, 7 %)
ή περιορισμένο (κετοκοναζόλη, 16 %). Τα ιζήματα της κετοκοναζόλης ήταν,
κυρίως, άμορφα. Οι in vitro συγκεντρώσεις της διπυριδαμόλης και της
κετοκοναζόλης και τα κλάσματα καθίζησης ήταν παρόμοια με τα αντίστοιχα
ενδοαυλικά δεδομένα. Παρόλα αυτά, αντίθετα με τα ενδοαυλικά ιζήματα, τα ιζήματα
κετοκοναζόλης, τα οποία συλλέχτηκαν στα in vitro πειράματα, ήταν κρυσταλλικά.
Τα in vitro AZD0865 δεδομένα επιβεβαίωσαν τα ήδη δημοσιευμένα φαρμακοκινητικά
δεδομένα κλινικών μελετών σε υγιείς εθελοντές, τα οποία καταδεικνύουν, ότι οι
ρυθμοί απορρόφησης δεν επηρεάζονται από την ενδοαυλική καθίζηση. Τα in vitro
SB705498 δεδομένα προέβλεψαν, ότι στατιστικά σημαντική καθίζηση συμβαίνει μετά
τη χορήγηση δόσεων 100 mg και 400 mg, αλλά όχι μετά τη χορήγηση δόσης 10 mg,
κάτι, το οποίο ήταν σύμφωνο με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα κλινικών μελετών σε
ανθρώπους.
Συμπεράσματα: Η ενδοαυλική καθίζηση των λιπόφιλων, υψηλής διαπερατότητας
δραστικών ουσιών με ασθενώς βασικές ιδιότητες, όταν χορηγούνται σε
φαρμακολογικά δραστικές δόσεις, ίσως, να μην είναι τόσο σημαντική όσο θεωρείται
μέχρι σήμερα. Η εκτίμηση του ενδοαυλικού υπερκορεσμού ως προς την ελεύθερη βάση
είναι προβληματική, διότι είναι πιθανή η καθίζηση διαφόρων φάσεων. Αναπτύχθηκε
μια in vitro μεθοδολογία για την πρόβλεψη των συγκεντρώσεων και της πιθανής
καθίζησης στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου κατά τη διαπεπτική περίοδο
λιπόφιλων, υψηλής διαπερατότητας ασθενών βάσεων, η οποία αξιολογήθηκε ως προς
τη δυνατότητά της να προβλέπει ενδοαυλική καθίζηση σε ανθρώπους με πολύ καλά
αποτελέσματα.
Λέξεις-κλειδιά:
Καθίζηση, Υπερκορεσμός, Ασθενείς βάσεις, Εντερικός αυλός, Πειραματική διάταξη
